科技 | 西湖大学邹贻龙团队开发出有望对癌症患者进行铁死亡敏感性快速分级的成像技术

　　铁死亡是一种由细胞膜内多不饱和磷脂的过度过氧化引起的非凋亡性细胞死亡程序。近期研究发现铁死亡参与了人体多种疾病与组织损伤过程，包括缺血/再灌注诱导的肝、肾、心、脑损伤等急性器官损伤和神经退行性病变等。

　　另一方面，也有研究表明，多种恶性肿瘤细胞对铁死亡高度敏感，包括肾癌和卵巢癌的透明细胞癌、胰腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肝癌、结直肠癌和已获得耐药性的癌细胞。因此，诱导人类肿瘤细胞的多不饱和脂质过氧化和铁死亡是一种有潜力的癌症治疗策略。

　　靶向铁死亡通路的咪唑酮及重组半胱氨酸酶等药物已表现出肿瘤抑制作用，直接调节多不饱和脂肪酸水平也表现出良好的肿瘤抑制疗效。然而，目前仍然缺乏经过临床验证的可以指示体内铁死亡敏感性的生物标志物，也没有特定的基因型及原发肿瘤谱系可以预测铁死亡的反应性。快速鉴别铁死亡诱导剂对癌症患者是否有潜在治疗效果仍然是开发铁死亡靶向药物的主要挑战。因此，亟需一种快速筛查和无创评估患者细胞组织对铁死亡敏感性的技术，实现铁死亡药物的个体化高效治疗。

　　2021年11月22日，西湖大学邹贻龙团队与博德研究所 Stuart Schreiber 合作，在 Cell Chemical Biology期刊发表了题为：PALP: a rapid imaging technique for stratifying ferroptosis sensitivity in normal and tumor tissues in situ 的论文。

　　该论文报道了一种原位检测肿瘤组织对铁死亡敏感性的成像技术(photochemical activation of membrane lipid peroxidation，PALP)。该方法可以使用高功率激光诱导细胞或组织样本局部多不饱和脂肪酸酰基发生脂质过氧化，并在原位指示细胞或组织对铁死亡诱导剂的敏感性。

　　这是一种成本经济，操作便捷的成像技术，有望对癌症患者进行铁死亡敏感性的快速分级，加快铁死亡靶向抗癌治疗的发展，促进脂质代谢的前沿研究及相关疾病的代谢基础表征。

　　研究团队提供了一种快速预测动物组织对铁死亡敏感性的方法，利用高功率脉冲激光，以光化学方式诱导生物膜上局部脂质过氧化，通过脂质过氧化传感器捕获并检测荧光强度。

　　该方法可以诱导活细胞发生脂质过氧化，如人源肾癌细胞、卵巢癌细胞、小鼠原代神经元及鼠源肾上皮细胞等。采用铁离子螯合剂和自由基捕获剂都会使激光刺激后信号强度减弱，说明激光诱导的信号与脂质过氧化相关。在培养基中添加多不饱和游离脂肪酸后，激光信号增强，说明该方法诱导的信号与多不饱和脂质的含量呈正相关。

图1. PALP即激光诱导脂质过氧化技术的工作原理和在细胞水平的验证

　　多不饱和脂质的含量是影响细胞发生铁死亡最重要的因素之一。研究者选择四种对铁死亡具有不同敏感性的卵巢癌细胞系，分别将其移植到免疫缺陷小鼠皮下，不同肿瘤组织间激光诱导信号强度的差异与四种细胞对铁死亡诱导剂的敏感性差异相同，且与切片上多不饱和脂质水平相关。

　　因此，本研究可以在高时空分辨率下测定局部多不饱和脂质的含量，反映生物组织对铁死亡的敏感性，同时，还可以预测肿瘤组织对铁死亡诱导剂的响应能力。该方法成本低廉、操作便捷、对组织无损，为开发铁死亡靶向药物提供新型方案。

图2. PALP用于鉴别肿瘤组织对铁死亡诱导剂的敏感性差异

　　本研究成果可以快速预测和无创评估患者肿瘤细胞或组织对铁死亡的敏感性，从而快速鉴别铁死亡诱导剂对癌症患者是否具有潜在治疗效果，有利于推进靶向铁死亡通路的抗癌药物开发及应用。另外，本成果亦可辅助研究多不饱和脂类生物学功能和脂质过氧化等问题，为开发针对肿瘤铁死亡的临床治疗方案提供有力支撑。

　　西湖大学2020级博士研究生王凤翔，博德研究所Emily T. Graham，西湖大学博士后Nathchar Naowarojna及石振楠为本文第一作者，西湖实验室PI邹贻龙和博德研究所PI Stuart Schreiber为本文通讯作者。本研究的合作者包括西湖生物信息学与基因组学核心实验室王曦老师，西湖大学生命科学学院贾洁敏老师和清华大学生命科学学院俞立老师实验室博士后黄雨薇。

　　来源：生物世界